Nghiên cứu xác nhận khả năng thanh thải vi-rút: Chiến lược nhất quán cho tuyên bố ba lần NMPA/FDA/EMA

Hệ thống quản lý NMPA

Sau hơn 20 năm phát triển, hệ thống quản lý an toàn virus của NMPA đã hình thành một khung pháp lý tương đối hoàn chỉnh. Các tài liệu cốt lõi bao gồm: "Phương pháp kỹ thuật và Nguyên tắc xác nhận để loại bỏ/vô hiệu hóa vi-rút khỏi các sản phẩm máu" năm 2002 (Sinopharm [2002] Số. 160) là tài liệu hướng dẫn đặc biệt sớm nhất; "Các nguyên tắc chung về đánh giá kỹ thuật về đánh giá an toàn vi rút của các sản phẩm chiết xuất mô sinh học và các sản phẩm biểu hiện tế bào nhân chuẩn" năm 2005 là khuôn khổ cơ bản cho việc đánh giá kỹ thuật; "Hướng dẫn kỹ thuật để xác nhận nền tảng quy trình làm sạch virus cho các thử nghiệm lâm sàng các sản phẩm protein tái tổ hợp trị liệu (Triển khai thử nghiệm)" năm 2024 như một tài liệu đổi mới, lần đầu tiên giới thiệu khái niệm xác nhận nền tảng; và Quy định chung 0238 "Kiểm soát an toàn vi rút sản phẩm sinh học" trong ấn bản năm 2025 của Dược điển Trung Quốc. Điều đáng chú ý là NMPA đã tuyên bố rõ ràng rằng họ sẽ dần dần phù hợp với ICH Q5A (R2) và hướng dẫn xác minh nền tảng cho năm 2024 là sự phản ánh xu hướng này.

Hệ thống quản lý FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, cung cấp-hướng dẫn kỹ thuật chung về thiết kế, đánh giá và mô tả đặc điểm của quy trình loại bỏ vi rút; và Hội nghị chuyên đề về thanh thải vi rút hai năm một lần của FDA (gần đây nhất là vào năm 2023), cung cấp nền tảng để ngành tương tác--trực tiếp với các cơ quan quản lý. Một đặc điểm đáng chú ý trong phương pháp xác nhận độ thanh thải vi-rút của FDA là tài liệu về Điểm cần xem xét và kết quả của các hội thảo về PDA có tác động sâu sắc đến thực tiễn của ngành.

Hệ thống điều tiết EMA

Khung quy định của EMA về an toàn vi rút bao gồm Hướng dẫn CPMP/BWP/268/95 về Thiết kế Nghiên cứu Xác nhận Vi rút (1996), đã được hài hòa và cập nhật với ich Q5A; Hướng dẫn EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 về đánh giá an toàn vi rút của thuốc công nghệ sinh học cho các thử nghiệm lâm sàng, trong đó làm rõ các yêu cầu về dữ liệu an toàn vi rút cho các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng khác nhau; và Dược điển Châu Âu (Ph. Eur.) (Chương 5.1.7 "An toàn vi rút"). Một đặc điểm đáng chú ý của EMA là các yêu cầu chi tiết của nó đối với việc xử lý thống kê các nghiên cứu xác nhận vi rút và đánh giá thống kê về hiệu giá vi rút cũng như tính toán các hệ số giảm được thảo luận cụ thể trong phụ lục của CPMP/BWP/268/95.

Cho biết tính nhất quán của các yêu cầu lựa chọn virus

Bảng 1 So sánh các yêu cầu lựa chọn virus được chỉ định bởi ba nơi

Như có thể thấy trong Bảng 1, ba địa điểm này rất nhất quán về các nguyên tắc cốt lõi chỉ ra việc lựa chọn vi-rút và tất cả đều yêu cầu đánh giá-dựa trên rủi ro để xác định các vi-rút có đặc điểm vật lý và hóa học khác nhau như lớp vỏ lipid/không-lipid, DNA/RNA và lớn/nhỏ. Mức độ nhất quán cao này cung cấp cơ sở vững chắc cho việc thiết kế một chương trình vi rút chỉ định thống nhất đáp ứng các yêu cầu của ba nơi.

Thu hẹp tính nhất quán của các yêu cầu xác thực mô hình

Cả ba vị trí đều yêu cầu mô hình rút gọn có thể thể hiện hiệu suất loại bỏ vi-rút của quy trình sản xuất và nhất quán trong các thông số chính của quy trình. Điều này được trình bày chi tiết trong ICH Q5A (R2) Mục 6.2.2. Có những khác biệt nhỏ sau đây trong các yêu cầu cụ thể của ba cơ quan quản lý: FDA và EMA chú trọng hơn vào việc chứng minh khoa học về khuếch đại tuyến tính/phi tuyến của mô hình rút gọn; NMPA đưa ra các yêu cầu đánh giá hình ảnh sản phẩm rõ ràng hơn để xác minh mô hình rút gọn trong nguyên tắc xác minh nền tảng; và EMA CPMP/BWP/268/95 cung cấp các phương pháp đánh giá thống kê cụ thể trong phần phụ lục.

Tính nhất quán của Cơ chế bất hoạt với các yêu cầu về điều kiện tồi tệ nhất

Cả ba nơi đều yêu cầu nghiên cứu xác minh hoạt động khử hoạt tính phải bao gồm nghiên cứu cơ chế hoạt động bất hoạt. "Phương pháp kỹ thuật và hướng dẫn xác nhận của NMPA để loại bỏ/bất hoạt vi-rút khỏi các sản phẩm máu" yêu cầu rõ ràng rằng "nên nghiên cứu động lực của quá trình bất hoạt vi-rút, bao gồm tốc độ bất hoạt vi-rút và đường cong bất hoạt". FDA cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của đường cong động học bất hoạt trong việc đánh giá hiệu quả của quá trình bất hoạt tại Hội nghị chuyên đề về thanh thải virus năm 2023. Cả ba nơi đều yêu cầu xác minh trong các điều kiện-xấu nhất, nhưng NMPA liệt kê các tham số trường hợp-xấu nhất chi tiết hơn trong nguyên tắc xác minh nền tảng.

Tính nhất quán của các phương pháp tính toán thống kê LRV

Bảng 2 So sánh các phương pháp tính toán thống kê LRV ở ba nơi

Ba vị trí này hoàn toàn nhất quán trong phương pháp tính toán LRV và tất cả đều sử dụng công thức log10 (N0/N). Sự khác biệt chính là EMA có các yêu cầu nghiêm ngặt hơn để đánh giá khoảng tin cậy (Phụ lục I và II cung cấp các phương pháp thống kê chi tiết), trong khi NMPA, tuy khuyến nghị sử dụng khoảng tin cậy, nhưng không bắt buộc phải sử dụng chúng.

Thiết kế giải pháp hợp nhất dựa trên ICH Q5A (R2)

Do ICH Q5A (R2) đã được cơ quan quản lý của ba nơi thông qua, việc thiết kế một chương trình xác minh thống nhất dựa trên các yêu cầu cốt lõi của Q5A (R2) là cách hiệu quả nhất để đạt được sự phối hợp của ba nơi. Dưới đây là một số gợi ý:

Đầu tiên, sự kết hợp thống nhất của các virus chỉ định được sử dụng. Nên chứa ít nhất các loại vi-rút sau: MVM hoặc PPV (vi-rút nhỏ có vỏ bọc lipid), PRV hoặc HSV (vi-rút lớn có vỏ bọc lipid), X-MuLV (mô hình retrovirus), BVDV hoặc VSV (vi-rút trung bình có vỏ bọc lipid) và Reo-3 (vi-rút môi trường có vỏ bọc không chứa lipid). Sự kết hợp này có thể đáp ứng đầy đủ ICH Q5A (R2) và các yêu cầu chỉ thị về virus của ba cơ quan quản lý.

Thứ hai, sử dụng thiết kế mô hình thu nhỏ thống nhất. Đảm bảo rằng mô hình rút gọn thể hiện quy trình sản xuất thương mại trên các thông số quy trình chính và được xác thực đầy đủ theo yêu cầu của Q5A (R2). Nên bao gồm việc so sánh các thuộc tính chất lượng sản phẩm, các thông số quy trình chính và tính biến đổi của quy trình trong việc xác nhận mô hình thu nhỏ.

Thứ ba, áp dụng phương pháp phân tích thống kê thống nhất. Khuyến nghị nên tính toán khoảng tin cậy 95% cho LRV trong tất cả các nghiên cứu kiểm chứng để đáp ứng các yêu cầu bắt buộc của EMA và khuyến nghị của NMPA/FDA. Đồng thời, các phương pháp đánh giá toàn diện được sử dụng trong đánh giá hiệu quả chứ không chỉ dựa vào một ngưỡng duy nhất.

Chiến lược thiết kế tài liệu mô-đun

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Mô-đun bổ sung EMA - Bao gồm các tài liệu bổ sung để phân tích thống kê theo yêu cầu trong Phụ lục CPMP/BWP/268/95, hướng dẫn khai báo từng bước trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng.

Sự phù hợp của ba địa điểm được nền tảng xác minh

"Hướng dẫn xác nhận nền tảng quy trình làm sạch vi rút cho các thử nghiệm lâm sàng các sản phẩm protein tái tổ hợp trị liệu (Thử nghiệm)" do NMPA ban hành vào năm 2024 là một cột mốc quan trọng trong sự phối hợp của ba nơi. Hướng dẫn nêu rõ rằng việc xác nhận nền tảng có thể áp dụng cho các ứng dụng thử nghiệm lâm sàng đối với các sản phẩm protein tái tổ hợp trị liệu được sản xuất bằng tế bào động vật có vú và phạm vi áp dụng bao gồm ba quy trình: bất hoạt S/D, bất hoạt độ pH thấp cũng như ngăn chặn và lọc vi rút. Mặc dù hướng dẫn này hiện chỉ áp dụng cho các khu vực pháp lý của NMPA nhưng các yêu cầu kỹ thuật của hướng dẫn này rất phù hợp với ICH Q5A (R2), do đó, các tiêu chuẩn kỹ thuật hài hòa có thể được xem xét khi thiết kế các chương trình xác minh nền tảng.

Đối với các sản phẩm liệu pháp gen, mặc dù chưa được đưa vào phạm vi ứng dụng xác minh nền tảng, nhưng khái niệm xác minh nền tảng "dựa trên kiến ​​thức nội bộ đầy đủ trước đó, đánh giá hiệu suất loại bỏ vi rút của các sản phẩm tương tự khác" cũng có giá trị tham khảo. Với việc NMPA áp dụng đầy đủ ICH Q5A (R2), phạm vi xác thực nền tảng dự kiến ​​sẽ được mở rộng hơn nữa.

Chiến lược đối phó khác biệt

Trong khi theo đuổi tính nhất quán, các yêu cầu khác biệt sau đây cần được chú ý đặc biệt:

Yêu cầu về khoảng tin cậy: EMA quy định khoảng tin cậy 95% cho LRV, được khuyến nghị đưa vào theo mặc định trong Nghị định thư thống nhất để tránh nhu cầu nghiên cứu bổ sung. Mặc dù ngưỡng NMPA Lớn hơn hoặc bằng 4 log chủ yếu dành cho các sản phẩm máu nhưng cần được thiết kế để đảm bảo rằng hiệu quả thanh lọc của các bước quy trình chính không thấp hơn mức này.

Nghiên cứu cơ chế bất hoạt: NMPA yêu cầu rõ ràng nghiên cứu về cơ chế bất hoạt virus, bao gồm tốc độ bất hoạt và đường cong bất hoạt. Bạn nên đưa thiết kế lấy mẫu nhiều{1} điểm vào quá trình xác thực tất cả các bước ngừng hoạt động để đáp ứng các yêu cầu cụ thể của NMPA. Các yêu cầu NMPA đối với truyền dẫn mù thế hệ thứ ba cũng cần được xem xét trong quy trình thử nghiệm.

Chuyển tiếp thông tin liên lạc

Do tính phức tạp của việc xác minh loại bỏ vi-rút và những khác biệt nhỏ trong ba quy định địa phương, chúng tôi đặc biệt khuyên bạn nên trao đổi đầy đủ với các cơ quan quản lý khác nhau trước khi xác định kế hoạch xác minh: việc liên lạc với NMPA có thể được tiến hành thông qua cuộc họp Trước{0}}IND hoặc các kênh tư vấn kỹ thuật chung của CDE và đặc biệt nên liên lạc với CDE trước khi áp dụng xác minh nền tảng. Việc liên lạc với FDA có thể thông qua cuộc họp Pre{2}}IND hoặc Pre{3}}BLA. Việc liên lạc với EMA có thể được thực hiện thông qua quy trình Tư vấn Khoa học. Trong truyền thông, nên tập trung vào tính hợp lý của việc chỉ ra lựa chọn vi rút, tính đại diện của việc thu hẹp thiết kế mô hình, cơ sở để đặt ra các điều kiện xấu nhất và những cân nhắc đặc biệt cho các sản phẩm cụ thể.